Борджиа

Мы продолжаем знакомство со знаменитыми итальянскими Домами эпохи Возрождения. Семья Борджиа (Борха на испанском), происходит из знатного рода испанской Валенсии. Укоренившись в Италии, Борджиа заняли видное место в церковных и политических делах в 1400-х и 1500-х годах.

Двое из Дома Борджиа стали главами всей католической церкви, многие другие — известными политическими и церковными деятелями. Святой Франциск Борджиа (1510–1572), правнук Папы Александра VI, был канонизирован.

Четыре представителя Дома оставили особенно примечательный след в истории. Альфонсо де Борджиа (1378–1458) внес большой вклад в становление и расширение влияния семьи в Италии и стал Папой Каликстом III в 1455 году. Родриго Борджиа стал кардиналом Римско-католической церкви, а затем, в 1492, Папой Александром VI. Лукреция Борджиа, дочь Родриго и покровительница искусств, прославилась и своим искусством в политических интригах.

Изображенный на картине герцог Чезаре Борджиа, сын Папы Александра VI, в юном возрасте стал князем Церкви. Уже через несколько лет, в силу различно трактуемых обстоятельств, он стал первым в истории католической церкви кардиналом, которому коллегия разрешила отказаться от духовного сана. Дальнейший его путь — путь политика и воина.

Чезаре Борджиа усилил политическую власть папства своего отца, пытался основать собственное княжество в центральной Италии. Деятельность Чезаре побудила Никколо Макиавелли привести его в пример в политическом трактате «Принц». В конце 1500-х годов влияние семьи становится не столь значительным, исчезая совсем к середине 18 века.

Дом Борджиа знаменит в истории еще и обвинениями его представителей в бесчисленных преступлениях, упомянутых во множестве документальных и художественных произведений. Насколько они оправданы? В статье Were the Borgias Really so Bad? как раз и обсуждается вопрос — «были ли Борджиа такими уж плохими».

Основной вывод: c одной стороны, они не были демоническими заклятыми злодеями, с другой — те преступления, в которых были виновны Борджиа, не были чем-то необычным для того времени. Если тщательно исследовать доказательства, то становится очевидным, что действия Борджиа были полностью типичными для семей, которые постоянно боролись за папский престол в эпоху Возрождения.

Одним из наиболее известных преступлений, связываемых с Домом Борджиа, является широкое использование отравлений в качестве непременного инструмента в политической борьбе.

Посвященная этому аспекту деятельности Дома Борджиа статья вышла в журнале Toxicology Research and Application, в котором публикуются исследования в области токсикологии. Статья называется «Toxicology in the Borgias period: The mystery of Cantarella poison» — «Токсикология во времена Борджиа: тайна яда Кантарелла».

В статье отмечается, что с древних времен отравление было традиционным политическим оружием и часто влияло на правопреемство. Приготовленные врачами, алхимиками и фармацевтами яды использовались богатыми семьями под влиянием жажды власти. Убийства в политических кругах стали настолько частыми, что никто не верил в естественную смерть пап, кардиналов и членов королевской семьи.

Многие из этих ядов происходят из так называемых «трех царств природы» (животные, растения и минералы) и включают змеиный яд, кантариды, аконит, белладонну, стрихнин, едкий сублимат, мышьяк и другие.

Использование яда также упоминается в нескольких отрывках из архива Венецианского Совета Десяти, одного из главных руководящих органов Венецианской республики с 1310 по 1797 год.

Интересна следующая запись о судьбе султана Мехмеда II (1432–1481): «9 июля 1477 года. Решение — предложение, сделанное Саламончино и его братьями, о том, чтобы добиться смерти императора турок с помощью мастера Валчо (врача Мехмеда), принято».

Таким же образом Совет постановил в 1450 году отравить графа Франческо Сфорца (1401–1466). Планировалось использовать яд в виде шаров, которые при помещении в огонь выделяли ядовитые пары, вызывая мгновенную смерть всех, кто находился возле камина.

Этот период в истории ознаменован и активной деятельностью семьи Борджиа, известной семьи эпохи Возрождения. Даже если нынешние историки пытаются в чем-то их оправдать, то сложно отрицать то, что Борджиа избавлялись от кардиналов, епископов и знати, используя несколько видов ядов, включая мышьяк, стрихнин, кантаридин и аконит, спрятав их в напитках, одежде, перчатках, страницах книг, цветах и ​​лекарствах.

Считалось, что идеальный яд должен быть надежным, эффективным, «обманчивым», действующим не мгновенно, но достаточно сильным, чтобы убить жертву.

Было высказано предположение, что все эти свойства были собраны в секретном яде, который использовали Борджиа; кантарелла, соединения мышьяка, состав которых остается неизвестным. Похоже, что кантарелла представляла собой сложную смесь, содержащую мышьяк в сочетании с алкалоидами, выделяемыми органическими веществами на более поздних стадиях разложения.

Итальянский врач и историк Паоло Джовио (1483–1552) упоминал, что кантарелла представляет собой своего рода беловатый порошок с приятным вкусом, который напоминал сахар, и что его эффективность была доказана в нескольких убийствах. Поданный в кубке с вином за обедом, этот яд имел репутацию средства, работающего с точностью часового механизма. По желанию отравителя, кантарелла могла убить за день, месяц или год.

Есть разные теории происхождения названия кантарелла, одно из них — древнегреческое слово κάνθαρις, означающего кантариды или шпанские мушки, (шпанка ясеневая, лат. Lytta vesicatoria), выделяющие вещество кантаридин. Кантаридин использовали в малых дозах как афродизиак, в больших дозах — как яд.

Разница в дозировках была задокументирована несколькими древними медицинскими авторами, такими как Диоскорид и Плиний. Вероятно, кантарелла содержала среди других веществ кантаридин ( 2,3-диметил-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрид), и обычно смешивалась с ликером или креплеными винами; подавалась в небольших чашках.

Считалось, что кантарелла настолько сильна, что противоядия не существует. Было сказано, что жертвы проявляли множество симптомов, включая спутанность сознания, рвоту, боль в животе и диарею, которые могли имитировать несколько заболеваний.

Борджиа
«Бокал вина с Чезаре Борджиа». Художник John Collier. 1893

Независимо от происхождения названия яда и его состава, кантарелла стала одним из всеми признанных инструментов политики Борджиа, что отражено в итальянском черном юморе эпохи Возрождения:

«Если хочешь жить, не обедай с Борджиа. Немногие из тех, кто обедал с Борджиа, дожили до того, чтобы рассказать об этом.»

Нейромедиаторы, атропин, релаксанты

В эти дни мы получаем вопросы от читателей, на которые сейчас и ответим. Возможно, что-то покажется сложным, без специальной подготовки, но если правда есть желание, то разобраться можно.

1.Нейромедиаторы (нейротрансмиттеры, посредники) — биологически активные химические вещества, которые выделяются нервной клеткой для передачи через синаптическую щель импульса действия — к другому нерву, мышце, железе. Синаптическая щель – узкое пространство между пресинаптической мембраной и мембраной иннервируемой клетки. Медиаторы располагаются в везикулах — синаптических пузырьках.

Судя по вопросам, сейчас нет смысла перечислять все известные нейротрансмиттеры, остановимся на ацетилхолине (ACh). Ацетилхолин синтезируется в нервных окончаниях из ацетилкофермента А (ацетил-КоА, который синтезируется из глюкозы) и холина.

Холинергические синапсы — синапсы, в которых передача возбуждения осуществляется посредством ацетилхолина.

ACh служит передатчиком нервных импульсов в центральной и периферической нервной системе. Осуществляет нервно-мышечную передачу, является главным нейротрансмиттером парасимпатической нервной системы: сокращает гладкие мышцы, расширяет кровеносные сосуды, увеличивает секрецию желез и замедляет частоту сердечных сокращений.

Далее обратимся к Neuroscience. 2nd edition, все коротко и ясно.

«В отличие от большинства других низкомолекулярных нейротрансмиттеров, постсинаптическое действие ACh на многие холинергические синапсы (в частности, нервно-мышечные соединения) прекращается не за счет обратного захвата, а за счет мощного гидролитического фермента ацетилхолинэстеразы (AChE).

Этот фермент концентрируется в синаптической щели, обеспечивая быстрое снижение концентрации ACh после его выхода из везикулы в синаптическую щель. AChE обладает очень высокой каталитической активностью (около 5000 молекул ACh на молекулу AChE в секунду) и гидролизует ACh до ацетата и холина.

Среди множества веществ, которые взаимодействуют с холинергическими синапсами, есть органофосфаты. Такие соединения, как дифенилтрихлорэтан (DTT) и гербицид 2,4-дихлорфеноксиуксусная кислота (2,4-D), первоначально были разработаны как инсектициды.

Органофосфаты — ингибиторы холинэстеразы — могут влиять на функцию печени, почек, мышцы, иммунную и гематологическую систему, вызывая различные нарушения в организме человека.

Органофосфаты могут быть смертельными для людей, потому что ингибируют AChE (ацетилхолинэстеразу), заставляя ACh (ацетилхолин) накапливаться в холинергических синапсах. Это накопление ACh деполяризует постсинаптическую клетку и делает ее невосприимчивой к последующему высвобождению ACh…

В эту группу также входят некоторые сильнодействующие боевые отравляющие вещества. Одним из таких соединений является нервно-паралитический газ «зарин», получивший известность несколько лет назад после того, как группа террористов выпустила этот газ в подземной железнодорожной системе Токио».

В проявлениях отравления: повышенное потоотделение, сужение зрачков, урежение ритма сердечных сокращений, снижение давления, гиперсекреция желез, бронхоспазм, мышечные спазмы, — список можно продолжать. Признаки поражения ЦНС: беспокойство, возбуждение, головная боль, головокружение, атаксия, потеря сознания, судороги, кома.

Стоит добавить, из Acetylcholinesterase Inhibitors: Pharmacology and Toxicology: «Фармакологическое и токсическое действие ингибиторов AChE заключается в инактивации активности фермента, приводящей к накоплению синаптических ACh и, как следствие, усиленной стимуляции постсинаптических холинергических рецепторов.

По механизму действия ингибиторы AChE можно разделить на две группы: необратимые и обратимые (есть еще квазинеобратимые).

Терапевтический эффект обратимых основан на поддержании уровня ACh за счет замедления скорости его гидролиза. Эти обычно хорошо переносимые препараты усиливают холинергическую нейротрансмиссию при лечении ряда расстройств (нет сейчас смысла перечислять).

С другой стороны, карбаматные обратимые ингибиторы ACh также проявляют токсическое действие и используются в качестве инсектицидов, фунгицидов и гербицидов.

В отличие от обратимых ингибиторов, необратимые инактиваторы AChE обладают исключительно токсическим действием, сопровождающееся накоплением ACh в синаптической щели и нарушением нейротрансмиссии. Соответственно, эти токсичные соединения применяются в качестве нервно-паралитических отравляющих веществ, а в последние два десятилетия еще и инсектицидов.»

Добавим, что для лекарственных препаратов определена широта терапевтического действия, то есть интервал между минимально действующей и максимально допустимой дозой, за которой следует токсический эффект.

У отравляющих веществ — свои собственные критерии эффективности.

Применение лекарственного препарата из группы обратимых AChEI: должны быть показания (диагноз), хорошо известна информация о противопоказаниях и возможных побочных эффектах; за назначением следуют рекомендации по применению — дозировка, периодичность, несовместимость с другими веществами.

Пределы терапевтической широты пересекаются обычно или детьми, в руки которых случайно попадает препарат; или людьми в неадекватном состоянии, в том числе при попытках суицида.

2. Атропин относится к группе м-холинолитиков, результатом действия которых является расширение зрачков, учащение ритма сердечных сокращений, снижение тонуса бронхов, уменьшение секреции желез и т.д. — то есть, препарат противодействует ингибиторам холинэстеразы.

Атропин входит в состав премедикации перед интубацией, так как его антихолинергические свойства позволяют эффективно блокировать нежелательные вагальные рефлексы (блуждающий нерв — nervus vagus).

3. Мышечные релаксанты — необходимы для прекращения проведения импульсов к скелетным мышцам, их расслабления. Используются при проведении ИВЛ, в том числе при ИВЛ во время оперативных вмешательств. Получили широкую известность из-за давнего родства с кураре — используемого южноамериканскими индейцами и добываемого из растения Strychnos toxifera яда для стрел.

Различают деполяризующие (короткого действия) и недеполяризующие (более длительного). Есть еще средней продолжительности и ультракороткие.
При применении деполяризующих миорелаксантов ингибиторы AChE противопоказаны.
При применении недеполяризующих ингибитор холинэстеразы прозерин может вводиться — для «вытеснения» релаксантов — но какой смысл это делать в условиях продолжающейся ИВЛ?

4. Почему-то считается, что реаниматологи «занимаются» симптомами и синдромами, а диагностика и верификация диагноза — отдельная и своим путем идущая тема. Симптоматическое лечение — «ты мне симптом, а я тебе — таблетку» — это зачастую one way ticket при экстремальных состояниях.
Если неизвестны этиология и патогенез, то помощь будет отставать на несколько шагов, запоздало реагируя на вольное развитие патологического процесса.