Среди частых вопросов, касающихся пандемии: вопросы о дальнейших сценариях, о вакцине, о применяемых для лечения препаратах.
На вопрос о сценариях мы ответили ранее, о вакцине — ответим позже, сейчас — о наиболее часто упоминаемом препарате и его дженериках: происхождение, безопасность, эффективность, стоимость.

Препарат этот Фавипиравир. Запатентован в Японии под названием Avigan, аналоги-дженерики (генерики) производятся в разных странах. На 3 сентября 2020 фавипиравир одобрен для лечения COVID-19 в Индии, России, Китае

В первой части статьи напомним, что такое дженерики и как их испытывают; во второй части — ответы на вопросы. Если первая часть читается сложно — переходите ко второй. Ее стоит прочитать, — прежде, чем направиться в аптеку. Потом решать.

Дженерики или multisource pharmaceutical products

Дженериками (generic drugs) называются эквивалентные оригинальным препараты-копии. Производить их могут фармацевтические компании после окончания действия патента на оригинальный препарат.

Еще можно встретить такой термин, как multisource pharmaceutical products, то есть препараты с одним и тем же активным веществом и действием, производимые различными фармацевтическими компаниями.

Именно дженериками являются Арепливир, Авифавир, Коронавир.

Действующее (активное) вещество в дженериках должно быть точно таким же, как в оригинальном препарате. Вспомогательные вещества — наполнители, связующие, любриканты, глиданты, дезинтегранты и т.д.- могут варьировать.

По эффективности и безопасности отличий от оригинального препарата быть не должно, поэтому полный цикл клинических испытаний для дженериков не предусмотрен. Дженерики должны быть эквивалентны оригинальному препарату, обладать соответствующей степенью подобия.

Предусмотрены испытания на фармакокинетическую эквивалентность — биоэквивалентность. Рассчитывается по специальным формулам степень и скорость абсорбции (всасывания) препарата, время достижения максимальной концентрации в крови, характер распределения в тканях и жидкостях организма, тип и скорость выведения препарата.

Биоэквивалентность необходимо отличать от биодоступности, то есть степени и скорости, с которой активная часть лекарственного средства абсорбируется и становится доступной в предназначенном ему месте биологического назначения.

В определении ВОЗ сказано, что биодоступность определяется скоростью и степенью абсорбции активного вещества из лекарства и его доступностью на «месте действия». И там же о том, что высвобождение активного ингредиента и его поступление в системный кровоток входит в понятие биоэквивалентности.

Если отойти от формулировок, то биодоступностью определяется — насколько препарат способен действовать в соответствии с предназначением, и поэтому от биодоступности во многом зависит результат лечения.

Эквивалентность фармацевтическая определяется FDA следующим образом: один и тот же активный ингредиент (ингредиенты); идентичны: лекарственная форма, способ применения, содержание активного ингредиента или его концентрация в лекарственном средстве.

Если вернуться к определениям ВОЗ (чуть упрощая), то «два фармацевтических продукта являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны.. и их биодоступность.. после введения той же молярной дозы в тех же условиях аналогична до степени, позволяющей предполагать, что их эффекты будут по существу одинаковыми.»

В итоге, главное, что необходимо при производстве дженериков — сохранить терапевтическую эквивалентность, то есть аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность. Часто сохраняется, хотя бывает и «по-всякому».

Если производитель дженерика заявляет, что внес изменения в состав самого действующего вещества, то это уже новый препарат. Необходимо проводить заново все клинические испытания на безопасность и эффективность.

Как нам известно, основой испытаний лекарственного средства является рандомизированное, мультинациональное, мультицентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование.

Фавипиравир

Фавипиравир представляет собой модифицированный аналог пиразина, подавляющий в клетках репликацию РНК-содержащих вирусов гриппа (семейство ортомиксовирусов). Запатентован в Японии под названием Avigan компанией FUJIFILM Toyama Chemical Co. Ltd. В 2014 году там же, в Японии, препарат одобрен в качестве противовирусного средства при резистентных случаях гриппа.

Категорически противопоказан беременным женщинам — тератогенное и эмбриотоксическое действие (подтверждено экспериментально). Есть опасения по поводу нахождения препарата в сперме, на что особое внимание должны обратить пары, планирующие рождение ребенка.

Патентная защита на производство и распространение Фавипиравира не действует с 2019 года.

Подтверждений тому, что когда-то препарат был разразработан в США и не одобрен FDA не найдено. В США проводились исследования Фавипиравира в качестве средства против гриппа, но до регистрации дело не дошло. В настоящее время компанией Appili Therapeutics получено разрешение FDA на расширение II Фазы клинических исследований — Phase II Covid-19 clinical trial — в учреждениях долгосрочного ухода (long-term care (LTC) facilities).

В недавней работе японских исследователей: Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections авторы предполагают возможность использования Фавипиравира как для лечения следующего пандемического штамма гриппа, так и других тяжелых инфекций, вызываемых РНК-вирусами, для которых нет стандартных методов лечения.

С предположениями связаны и проводимые сегодня исследования. Опубликован Предварительный отчет обсервационного исследования Фавипиравира, проведенного в Японии с целью подтверждения эффективности при лечении пациентов с легкой и средней тяжестью течения COVID-19.

Казалось бы речь идет о положительных результатах, однако в заключении авторы призвали относиться к полученным ими данным с осторожностью, так как в исследовании отсутствовала контрольная группа, применялись и иные препараты, и какой-либо ясности и определенности в результате исследования не наступило.

В целом ряде других источников, речь также идет об осторожности в выводах, необходимости дополнительного исследования побочных эффектов, отсутствии исследований с контрольной группой, декларативности публикуемых результатов.

Если суммировать мнения большинства исследователей, то получится: «необходимы дальнейшие хорошо спланированные и крупномасштабные подтверждающие испытания, поскольку имеющиеся — это не рандомизированные, не двойные слепые, не параллельные испытания, и у нас нет статистически достоверных результатов».

На сегодняшний день в нескольких странах начаты, проводятся, завершены 33 иследования эффективности и побочных эффектов фавипиравира при лечении COVID-19.

По данным японской прессы, «производитель оригинального препарата компания Fujifilm Holdings Corp планировала в сентябре закончить клинические испытания эффективности препарата Avigan в качестве «потенциального кандидата» для лечения COVID-19.

Испытания начались в марте, завершить планировали к июню. Но количество подтвержденных случаев коронавируса в Японии имело тенденцию к снижению, что затрудняло достижение цели — набора 96 человек. В последние недели в Японии наблюдается рост инфекций в различных частях страны по мере возобновления экономической и социальной деятельности.

Премьер-министр (бывший) Синдзо Абэ выразил надежду на то, что препарат будет одобрен в мае, но промежуточный отчет японского университета, выпущенный в середине мая, не указывал на явную эффективность Avigan в лечении COVID-19. Препарат, также известный как фавипиравир, был разработан Fujifilm Toyama Chemical Co., дочерней компанией Fujifilm Holdings.»

На сайте FUJIFILM Toyama Chemical Co. Ltd по-прежнему находится информация от 27 марта, касающая потенциальной возможности применения препарата при COVID-19.

Information of Avigan Tablet in relation to Covid-19

Препарат Avigan был одобрен для производства и продажи в Японии в 2014 году как противовирусный препарат от гриппа. Препарат используется только в случае вспышки новых или вновь возникающих вирусных инфекций гриппа, при которых другие противовирусные препараты либо неэффективны, либо недостаточно эффективны, и правительство Японии решает использовать препарат в качестве контрмеры против таких вирусов.

Фавипиравир, активный фармацевтический ингредиент таблетки Avigan, имеет механизм действия, предотвращающий распространение вирусов. Препарат потенциально может оказывать противовирусное действие на новый коронавирус, поскольку он относится к тому же типу (вирус с одноцепочечной РНК), что и вирус гриппа.

Однако, на данном этапе клиническое применение препарата Авиган для лечения коронавирусной болезни (Covid-19) изучается с тем, чтобы получить ясные и четкие доказательства эффективности и безопасности препарата».

FUJIFILM Toyama Chemical Co. Ltd

Стоимость

По поводу стоимости дженериков фавипиравира — например, в Индии — приведем данные из European Pharmaceutical Review.
«..Fabiflu (фавипиравир) компании Glenmark был оценен в 103 индийские рупии (1,38 доллара США) за таблетку 200 мг, затем цена была снижена до 75 индийских рупий (1 доллар США) из-за преимуществ, полученных от увеличения объема выпуска.

После начала производства других дженериков фавипиравира в Индии: Favivent от Jenburkt Pharmaceuticals является самой дешевой версией, доступной по цене 39 индийских рупий (0,52 доллара США) за таблетку 200 мг.

Цена Ciplenza Cipla составляет 68 индийских рупий (0,91 доллара США), в то время как Faviton от Brinton Pharmaceuticals и Favivir Hetero Labs продаются по цене 59 индийских рупий (0,79 доллара США) за таблетку, говорится в отчете.

Прашант Хадаяте, фармацевтический аналитик GlobalData, так прокомментировал ситуацию: «Учитывая широкий разброс и колебания цен на ремдесивир и фавипиравир, NPPA ( National Pharmaceutical Pricing Authority) следует использовать пункт 19 «Постановления о контроле цен на лекарства от 2013 года», который позволяет устанавливать цены на лекарства, которые могут быть необходимы многим.

NPPA уже рассматривает предложение о предельной цене ремдесивира; однако следует также рассмотреть возможность ограничения цен на фавипиравир.

В эти беспрецедентные времена регулирующие органы должны следить за тем, чтобы компании не слишком много думали о прибыли

Там, где уже продаются или готовятся к продаже дженерики Арепливир, Авифавир, Коронавир, можно цены сравнить и выводы сделать.

Post Scriptum

По информации Nikkei Asian Review  от 21.09.2020 «Fujifilm Holdings скоро подаст заявку на производство и продажу своего противовирусного препарата Avigan для лечения нового коронавируса в Японии»… Хотя результаты клинических испытаний все еще находятся на рассмотрении, препарат, по-видимому, показал некоторую эффективность против коронавируса.. Avigan нельзя применять беременным женщинам, поскольку было обнаружено, что он может вызывать врожденные дефекты.»

23.09.2020 на сайте Fujifilm Holdings появился пресс-релиз, основные положения которого мы переведем. Сообщается, что «компания FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd.объявила о том, что первичная конечная точка была достигнута в фазе III клинических испытаний препарата «Avigan» (фавипиравир), проведенного в Японии для пациентов с новой коронавирусной инфекцией (далее «COVID-19»).

Первичной конечной точкой эффективности является время до отрицательного анализа ОТ-ПЦР на обнаружение вирусной ( SARS-CoV 2) РНК, и время до облегчения симптомов (температура тела, уровень насыщения крови кислородом, данные радиологического исследования).

В марте 2020 года компания FUJIFILM Toyama Chemical начала клиническое испытание препарата Avigan в Японии на пациентах с COVID-19 с нетяжелой пневмонией. Компания провела рандомизированное плацебо-контролируемое простое слепое сравнительное исследование для оценки эффективности и безопасности Avigan.

В исследовании участвовало 156 человек, среднее значение первичных конечных точек составило 11,9 дней для группы, получавшей Avigan и 14,7 дней для группы, получавшей плацебо.

Cоответственно, FUJIFILM Toyama Chemical сообщает о том, что в группе пациентов с нетяжелой пневмонией, получавших Avigan, время до купирования симптомов было более коротким. В этом испытании не было замечено никаких новых побочных эффектов.

FUJIFILM Toyama Chemical проведет подробный анализ данных, полученных в этом исследовании, и в Октябре подаст заявку на дополнения к показаниям к применению препарата Avigan.»

Теперь дело за Министерством Здравоохранения Японии: необходимо рассмотреть заявку, изучив результаты исследования, о котором сообщается в пресс-релизе. По результатам, решить — насколько убедительны представленные методы и полученные данные, и принять решение.