Международное исследование

28 июня многие издания, со ссылкой на статью в Financial Times, опубликовали информацию об отростках, найденных у пораженных коронавирусом SARS-CoV-2 клеток. Сообщается, что как показало исследование, проведенное в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, по этим отросткам, перфорирующим оболочку других клеток, происходит ускоренное распространение инфекции — от клеток к клеткам. Отростки — филоподии названы в публикациях «зловещими щупальцами».

Если заглянуть в Financial Times, то статью от 26 июня найти несложно, называется она «Coronavirus produces ‘sinister’ tentacles in infected cells»: «Коронавирус создает зловещие щупальца в инфицированных клетках».

Тема эта привлекла большое внимание англоязычной прессы. В различных изданиях рассказывается о публикации в научном журнале Cell результатов международного исследования.

Например, в материале Los Angeles Times: «Inside the body, the coronavirus is even more sinister than scientists had realized»: «Внутри тела, коронавирус еще более зловещий, чем считали ученые».

В английской Daily Mail: How Covid-19 causes infected human cells to sprout tentacles loaded with viral venom to help it spread around the body in a process scientists call ‘sinister’ : «Как Covid-19 заставляет инфицированные человеческие клетки прорастать щупальцами, наполненными вирусным ядом, чтобы помочь ему распространиться по всему телу в процессе, который ученые называют «зловещим».

Название самой статьи в Cell в этих материалах не указано, однако мы всегда обращаемся к первоисточнику, вот эта статья: The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection. В названии все научно и строго, без эмоций, сенсационности, желания привлечь читателей заголовком. Другие цели — другой подход.

Это исследование — результат работы десятков ученых из 18 научных центров в США, Великобритании, Франции, Германии. Столь объемное международное исследование не могло не привлечь внимания, — и правильно, что привлекло.

Остановимся на основных результатах, но прежде всего, посмотрим на цель исследования: «Возбудитель пандемии коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), вирус SARS-CoV-2 (коронавирус-2, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром) заразил миллионы людей и убил сотни тысяч людей во всем мире, что подчеркивает настоятельную необходимость разработки противовирусной терапии.»

Основные результаты

Статья научная и интерпретацию интересных, но не всем понятных данных оставим специалистам. Например: «..инфекция SARS-CoV-2 способствовала активации казеинкиназы II (CK2) и p38 MAP киназы, продукции разнообразных цитокинов и блокировке митотических киназ, что привело к остановке клеточного цикла.»

На основании этих данных сделаны выводы и предприняты практические шаги. Эти выводы и перспективы создания методов эффективной терапии мы с вами сейчас и обсудим.

«Зловещие щупальца» — филоподии

Все вирусы попадают в клетки взаимодействуя с клеточной мембраной, но не все способны, на то, что может SARS-CoV-2.

Когда вирус SARS-CoV-2 заражает клетку человека, он запускает ее трансформацию, навязывая свою программу — «зомбируя», как образно описывают подобные явления. Под воздействием вируса, у зараженной зомби-клетки появляются множественные отростки-щупальца, или, как сказано в исследовании: «CK2-содержащие выступы — филоподии, в которых находятся вирусные частицы».

Щупальца-филоподии проникают во множество рядом расположенных клеток, и по ним, как по путепроводу, в клетки попадают вирусы. Таким образом обеспечивается быстрое распространение инфекции, но есть еще один важный аспект такого поведения SARS-CoV-2 — уклонение от иммунитета, защищающего организм от вторжения.

Уникальное ли это явление? Познакомимся поближе со взаимоотношениями вирусов и филоподий обратившись к статье, опубликованной в 2016 году в журнале Frontiers in Microbiology: Filopodia and Viruses: An Analysis of Membrane Processes in Entry Mechanisms — Филоподия и вирусы: анализ мембранных процессов в механизмах проникновения.

Переведем то, что необходимо нам для лучшего понимания коварства SARS-CoV-2. «Филоподии представляют собой тонкие, богатые актином пучки, выступающие из клеточных плазматических мембран, служащие физиологическим целям, таким как исследование окружающей среды и облегчение межклеточной адгезии (сцепления).

В настоящее время совершенно ясно, что филоподии предоставляют вирусам уникальные возможности для проникновения — во время первичного инфицирования и во время дальнейшего распространения от клетки к клетке.. ..что приводит затем к развитию клинических проявлений вирусных заболеваний…

Этим может объясняться беспрецедентная способность вирусов проникать как в близлежащие, так и в отдаленные клетки.. Процесс проникновения вируса с использованием филоподий состоит из нескольких этапов.. вирусы «путешествуют» вдоль филоподий, почти как бусинки на конвейерной ленте.

Такое распространение от клетки к клетке создает для вируса ряд преимуществ: повышение скорости инфицирования, уклонение от иммунитета, преодоление физиологических барьеров и повышение уровня заражения клеток.

Среди вирусов, использующих для распространения филоподии, например, HPV (вирус папилломы человека), HSV-1 (вирус простого герпеса 1 типа), MARV — Marburg virus — вызывающий геморрагическую лихорадку, вирус Эбола.

..филоподии являются клинически значимыми не только из-за их роли в проникновении вируса, в развитии воспалительной реакции, но и потому, что филоподии способствуют метастазированию рака.»

Возвращаемся к SARS-Cov-2. По мнению авторов исследования, дело не только в том, что большинство вирусов не может заставить клетки образовывать филоподии. Немало и на то способных. Но и они, например HIV (ВИЧ) или вирус оспы (группа Pox viruses), не имеют такого типа ветвления и таких возможностей, как SARS-Cov-2.

Удивляет скорость, с которой этот вирус «перезаписывает» сигналы внутри клетки, навязывая ей свою программу — в течение двух часов после проникновения. Это не означает, что весь процесс создания филоподий и заражения других клеток занимает два часа. В течение двух часов вирус может занять в клетке «ключевые позиции».

Опасность вызывающего COVID-19 вируса не только в высокой вирулентности и способности быстро распространяться, но и в умении уходить от встречи с механизмами имунной защиты. Это важно знать для разработки эффективных методов этиотропной терапии.

Лечение — новые возможности

Сначала несколько слов не всем понятных — о том, что исследователи «..обнаружили, что фармакологическое ингибирование киназ p38, CK2, CDK, AXL и PIKFYVE обладает противовирусной эффективностью, представляющей потенциальную ценность для лечения COVID-19.»

Дело в том, что исследование выявило ряд лекарственных препаратов, которые могут иметь ценность для лечения пациентов с COVID-19. Большинство из этих препаратов создано для лечения различных онкологических заболеваний.

Пока это результаты лабораторного, а не клинического рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с применением двойного слепого метода. Что это за исследования, для чего проводятся — мы с вами обсуждали в статьях о научно-доказательной медицине и о «космецевтике».

Эти препараты или уже применяются для лечения онкологических заболеваний, или проходят клинические исследования, их эффективность и побочные действия известны. Выявлена эффективность их механизма действия при заражении клеток SARS-Cov-2. Но определенный путь — до широкого клинического применения этих препаратов для лечения COVID-19 — еще должен быть пройден.

Все это нисколько не уменьшает ценность результата исследований — найдена очень перспективная основа для исследований дальнейших, сделан большой шаг вперед.

«Карфаген должен быть разрушен»

Ceterum autem censeo Carthaginem esse delendam. Римский полководец и политик Марк Катон Старший все свои речи в сенате, независимо от темы, заканчивал одной этой фразой: «Кроме того, я думаю, что Карфаген должен быть разрушен».

Мы не все статьи заканчиваем одним и тем же призывом. Однако, во всех материалах на тему пандемии COVID-19 и SARS-Cov-2 мы призываем к осторожности. Еще раз обратите внимание — в исследовании принимали участие десятки ученых, в очередной раз доказавших серьезность опасности, связанной с появлением SARS-Cov-2.

Опровергают ее, как правило, либо люди, не прошедшие стадию отрицания, либо во всем уверенные априори, признающие только те сведения, которые подтверждают уже сформированную ими точку зрения.

Если посмотреть очень взвешенную и комплиментарную, но дискуссию к статье в том же Cell — об имунном ответе на COVID-19: Cell Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals, то можно представить, сколько еще появится новых статей, подтверждающих или опровергающих ту или иную точку зрения.

Чем нас привлекла именно эта статья, «The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection»? Масштабом исследования. В нем приняли участие ученые из известных научных центров нескольких стран, авторы многих сотен различных публикаций. Почему они объединились?

Методы лечения COVID-19 проходят период становления, во многом путем перебора различных вариантов, в надежде найти оптимальный. Пробовали уже цитостатики? Пробовали. Но столь масштабное исследование закладывает серьезную научную основу для множества дальнейших, больших и малых (по масштабу и выборке) исследований.

Никто не знает, сколько еще человечеству с этим вирусом жить. Сейчас предпринимаются шаги для создания научно-доказательной базы, для определения «золотого стандарта» лечения COVID-19.

Появятся другие вирусы, но полученные сегодня знания помогут найти и на них управу. Совершенствуются методики, появляются новые знания. Тем и отличается научный подход, что ученый никогда не скажет, написав или прочитав несколько статей, что «тема закрыта». Или это уже не ученый.

И в очередной раз — «о легкой простуде, от которой умирают те, кому положено». Адептам веры в это стоит поговорить с врачами и сестрами, которым приходилось и приходится лечить пациентов с тяжелыми формами COVID-19. Таких пациентов «всего» 20 процентов? Адептам этого мало? А погибших во всем мире врачей и сестер — достаточно?

Про безответственность шоуменов от медицины, без какого-либо основания убеждающих в «легкой простуде», снижающих этим мотивацию для выполнения мер профилактики, усложняющих труд и повышающих риск для врачей и медицинских сестер и братьев — все сказали ранее.

Там же — о мерах предосторожности. И к нежелающим воспринимать объективную реальность, действовать соответственно и ответственно — обращались.

Стали уже привычными, с первой февральской публикации на тему пандемии, письма со словами «заказ, нагнетание, надоело, отстой, устрашение», а также заявления об отрицании существования вируса и пандемии — то гневные, то «со смехом», нередко выраженные экспрессивно, порой с обсценной лексикой (для реакции отрицания все едино). Уж чего только не случилось во всем мире с того времени, а слова все те же.

«..чего же боле..»? Продолжаем, поскольку приходит все больше писем, в которых публикации воспринимаются, как приглашение к серьезному размышлению, а порой — как руководство к действию. Praemonitus praemunitus (лат.), предупрежден — значит вооружен. В этом цель.

Как и ранее, оставляем за собой право недемократично удалять комментарии с заведомо недостоверной информацией или призывами – прямыми или косвенными – к отказу от мер предосторожности. Primum non nocere, прежде всего – не навреди.

Последуем примеру Марка Катона Старшего, считавшего это своим долгом, и скажем в очередной раз: пандемия еще не закончилась, а «береженого Бог бережет».

Post Scriptum -о «невысокой летальности»

Подробно эту тему мы обсуждали в статье от 17 марта: Пандемия, коронавирус и королева всех наук». Вспомним общепринятый метод расчета CFR (сase fatality rate) – коэффициента или уровня летальности. Коэффициент рассчитывается путем деления числа летальных исходов на число людей, с подтвержденным инфицированием; результат затем умножается на 100, чтобы получить число в процентах.

Откроем постоянно обновляемую карту COVID-19 Map – Johns Hopkins Coronavirus Resource Center (обратите, кстати, внимание на график в правом нижнем углу). Красные цифры 11,091, 409 в верхней части карты — общее число подтвержденных случаев. Белые цифры 525,470 — летальные случаи. Считаем по формуле, получаем текущий CFR = 4.737%

Почему текущий? Пока пандемия не закончилась, все цифры относительны, поскольку часть людей — из 11,091, 409 — инфицировалсь в последние дни, и у них клиническая картина и какие-либо последствия еще никак себя не проявляют.

В любом случае, сравним то, что есть, с другими известными пандемиями XX века.

Азиатский грипп,1958. Вирус H2N2
Сase fatality rate = менее 0.2%

Гонконгский грипп, 1968. Вирус H3N2
Сase fatality rate = от 0.2 до 0.5%

Свиной Грипп, 2009. Вирус H1N1pdm09
Case fatality rate = 0.02%

Сезонный грипп. Ортомиксовирусы (Orthomyxoviridae).
Case fatality rate = менее 0,1% (данные ВОЗ).

Испанский грипп, 1918. Вирус H1N1
Сase fatality rate = от 2-3% до 6.39%
На «Испанке» остановимся подробнее.
В 1918 году население земли составляло 1 миллиард 800 миллионов человек. По разным данным, пандемия охватила из них от 500 до 550 миллионов, то есть почти треть всего населения Земли.

В Implementation of the International Health Regulations (2005) ВОЗ приводится число летальных исходов во время «Испанки» – от 20 до 50 миллионов, и выводится Сase fatality rate = 2-3% (есть данные, что инфицированных было больше 550 млн.) Мы изучили несколько источников, у нас получилось немногим более 6%, если в среднем, то Сase fatality rate = 4.695%.

Сегодня многие обвиняют ученых, предупреждавших о возможности потерять миллионы людей в пандемии COVID-19. «Ничего не сбылось, из-за вас этот карантин», и так далее. Так потому и предупреждали, чтобы этого не случилось.

Представим, что не было предупреждений, прекращения полетов, карантина, дополнительно развернутых сил и средств — здесь уместны термины из военной медицины. Мир живет также, как до первых известий о появлении нового вируса. И заражается даже не треть населения земли — из 7 миллиардов и почти 812 миллионов, как при «Испанке». А 500-550 миллионов человек, как при той же «Испанке», или один миллиард. Все это реальные цифры для эпидемий-пандемий.

При текущем CFR = 4.737% могли погибнуть от 23, 650, 000 до 47, 300, 000 человек.
Как можно сравнивать с 1918 годом? Очень просто. Как и тогда, к началу этой пандемии не было ни опыта, ни знаний, ни вакцины, ни этиотропной терапии. Лечили тяжелых больных подбором-перебором вариантов, использовали типичные для экстремальных состояний средства.

Благо есть антибиотики для лечения вторичной бактериальной инфекции, антикоагулянты и другие препараты для предупреждения и лечения осложнений. Аппаратов ИВЛ не было в 1918 году, но это тема отдельная — что было бы сегодня при действительно массовом одномоментном поступлении тяжелых больных.

Cегодня текущий CFR примерно на уровне «Испанки». Без карантина все было бы очень плохо. И не надо в качестве аргумента приводить опыт Швеции, инициаторов этого эксперимента там судить уже требуют..